Malfatti foi à Alemanha em 1910. Lá ela conheceu o início do movimento modernista. Viajou aos Estados Unidos em 1915, logo após o Armory Show — uma exposição modernista que foi escandalosa e extremamente influente que mudou a arte nos Estados Unidos. Ela estudou na Independent School of Art em Nova Iorque (onde teve contato com o expressionismo) até 1916, quando voltou ao Brasil.

Em 1917 ela mostrou seu trabalho em uma exposição própria. A exposição foi revolucionária por várias razões. O cenário da arte estava limitado em São Paulo, e uma exposição própria de uma artista tão jovem era algo inédito. Para uma artista, isto foi revolucionário, e o local da exposiçao era precavido. No entanto, as pinturas eram surpreendentemente modernas para uma cidade que nunca havia tido contato com esta arte, a exposição causou uma enorme desaprovação, não só pelas inovações da pintura, mas por serem retratos de imigrantes e outras figuras marginalizadas. Para outros jovens artistas,foi uma experiência transformadora. Em particular, Malfatti criou uma amizade com Mário de Andrade que iria durar por décadas e seria profissionalmente crucial para eles.

Com Andrade, Malfatti participou da Semana da Arte Moderna em 1922. Ela era membro do Grupo dos Cinco, formado também por Mário de Andrade, Oswald de Andrade, Menotti del Picchia, e a pintora Tarsila do Amaral. Ela se beneficiou da coesão do grupo (durou até 1929 quando seus membro já haviam se estabilizado). Depois de 1922, seu lugar na história da arte brasileira foi, embora controverso, mais claramente entendido. Na década de 1960 era considerada uma das maiores figuras da arte brasileira e uma das mulheres mais influentes na América do Sul.