Fez enorme sucesso com a sitcom Seinfeld, que retratava o cotidiano de quatro amigos: Elaine Benes, Cosmo Kramer, George Costanza e o próprio Jerry. É considerado (pela TV Guide) o melhor programa de televisão dos últimos tempos. O último episódio foi exibido em 1998 e assistido por 76 milhões de pessoas, um recorde.

Jerry Seinfeld começou sua carreira fazendo stand up comedy, em clubes nova-iorquinos, logo chamou atenção pelo estilo observador e simples dos seus textos, que sempre fez questão de escrever sozinho.

Em 1980, chegou a atuar na série "Benson", fazendo o personagem Frankie. Não foi uma boa experiência para Jerry, que foi demitido sem ser avisado. Ele afirma ter prometido a si mesmo "só participar de uma sitcom quando ele tivesse total controle da mesma".

Em 1981 participou de um dos programas mais populares dos EUA, o Tonight Show, ainda com o lendário Johnny Carson no comando. Já nessa apresentação, Jerry levou o "OK" de Carson, um gesto raro que significava a aprovação do experiente apresentador.

Jerry seguiu sua carreira realizando programas especiais como (Jerry Seinfeld: Stand-Up Confidential) e aparições em programas como Tonight Show e Late Show.

E em 1989, os executivos da NBC tiveram a idéia de dar ao Jerry, um programa. Yada, yada, yada, a série torno-se um grande sucesso e chegou ao fim em 1998, como "a melhor sitcom de todos os tempos", aclamada por crítica e público.

Em 1998 Jerry fez seu show I'm Telling You For The Last Time, onde ele contava pela última vez seu material de anos de carreira, prestes a estrear um novo show com texto inédito. A HBO fez um especial com o show, que pode ser encontrado em DVD e CD (no CD, após o show, ouve-se algumas perguntas da platéia ao Jerry).

Em 2001, Jerry voltou a se apresentar em clubes de comédia, até experimentar um novo material para um show inédito. A empreitada foi gravada por Christian Charles e virou filme: o documentário Comedian, que retrata o mundo do stand up comedy, e além de focar Seinfeld de volta aos palcos, revela também o novato Orny Adams. O filme foi lançado no Brasil com o título "Comedian: Nos Bastidores da Comédia"

Atualmente Jerry Seinfeld está no processo de produção de Bee Movie. Comédia em animação computadorizada, a ser lançada no cinema em 2006.