Darrow começou sua carreira como advogado em Youngstown, Ohio, onde ele foi primeiro contratado como parte (profession). Em seguida mudou-se para Chicago, Illinois, onde logo se tornou um advogado corporativo para a companhia de trem. Seu próximo passo foi "cruzar os trilhos", ao mudar-se para o lado de Eugene V. Debs, o líder da American Railway Union na greve Pullman de 1894. Darrow abriu mão de seu cargo na corporação propositalmente, no intuito de representar Debs, fazendo um considerável sacrifício financeiro, mesmo que seu trabalho não tenha sido pro bono (gratuito).

Darrow defendeu Haywood, o líder radical da "Industrial Worker of the World" (Trabalhadores de indústria do mundo) e da "Western Federation of Miners" (Federação dos mineiros do Oeste), que havia sido acusado de estar envolvido no assassinato do governador de Idaho. Seu próximo caso notável foi a defesa dos Irmãos MacNamara, que haviam sido acusados de dinamitar o prédio do Los Angeles Times, durante o ressentido tumulto sobre a abertura das lojas no sul da Califórnia. Darrow convenceu eles a declararem inocência com o intuito de evitar a pena de morte. Por conta deste caso foram feitas acusações contra Darrow em duas cortes, por ter tentado pagar proprina para um jurado. Ele foi absolvido.

Por consequência, Darrow abandonou a defesa de trabalhadores para se devotar a luta contra a pena de morte, a qual ele acreditava conflitar com o progresso humanitário. Em mais de 100 casos Darrow só perder um caso de assassinato em Chicago. Ele ficou renomado por comover os jurados e até mesmo o juiz, levando-os às lágrimas com sua eloquência. Apesar de sua formação questionável (que incluía um ano na University of Michigan Law School), Darrow tinha um intelecto muito arguto, frequentemente oculto sob sua aparência descuidada e humilde. Ao contrário da crença popular americana, ele não se opunha aos princípios religiosos e sim à intolerância e ignorância que ele dizia serem pregadas por seus praticantes mais radicais, tais como os fundamentalistas.

Uma história conta que um cliente, após vencer o caso, lhe disse, "Como eu posso demonstrar meus agradecimentos, Sr. Darrow?", ao que Darrow teria replicado: "Desde que os Fenícios inventaram o dinheiro, só existe uma resposta a esta sua pergunta". No entanto, a busca de Darrow por fortuna foi superada por seu descaso. Ele frequentemente aceitou causas pro bono de acusados que não possuíam meios para pagar advogados.

Durante o julgamento de Leopold e Loeb em 1924, se comentava que Darrow teria recebido "um milhão de doláres" para defendê-los e os cidadãos americanos ficaram ultrajados por sua traição. Na verdade, Darrow e seus dois ajudantes ganharam cem mil doláres para dividir igualmente após terem procurado insistentemente a rica família Loeb por vários meses.

Em 1925 ele defendeu Ossian Sweet, um médico negro de Detroit, pelo assassinato a tiros de um membro branco de um tumulto. O tumulto reuniu pelo menos 1.000 pessoas do lado de fora da casa de Sweet para forçá-lo a trocar de bairro. Darrow referia-se ao julgamento como uma de suas melhores defesas, que culminou com o lendário argumento final de oito apaixonadas horas e o absolvimento do Dr. Sweet por unanimidade entre os onze jurados. O fato chocou a cidade.

Depois do julgamento Scopes, em 1925, Clarence Darrow aposentou-se da prática, voltando apenas ocasionalmente para defender casos tais como o julgamento Massie, em 1934, no Havaí.

Em 1903 foi publicado em Chicago, pela editora McClurg and Company, um livro com as lembranças da infância de Darrow, intitulado Farmington.

Darrow dividia o escritório com Edgar Lee Masters, que tornou-se mais famoso por seus poemas, em particular pela Spoon River Anthology, que pelas causas advogadas. Darrow também teve Eugene V. Debs como sócio, após sua soltura da prisão.

Após sua morte foi criado um monólogo que incluia reminiscências sobre sua carreira. Originalmente encenado por Henry Fonda, muitos atores, incluindo Leslie Nielsen, fizeram o papel de Darrow na peça. Os julgamentos Scopes Monkey também foram ficcionalizados em outra peça, entitulada Inherit the Wind, que acabou por virar um filme