Mac também começou a atuar em papéis menores, mas teve sua grande estreia como o Pastor Clever do filme de Ice Cube em 1995: Friday. Após aquele papél, Bernie Mac trabalharia também em muitos outros filmes, incluindo Booty Call, How to Be a Player, Life (1999) e What's the Worst That Could Happen? Bernie Mac foi também um dos poucos atores negros capaz de quebrar o gênero tradicioanl de "comédia negra", tendo papéis no remake de Ocean's Eleven e tornando-se o novo Bosley para a seqüência do filme As Panteras, Charlie's Angels: Full Throttle.

Em 1997 Mac continuou com suas raízes como comediante de palco, excursionando os Estados Unidos como um dos Reis da Comédia, junto com Steve Harvey, Cedric the Entertainer e D.L. Hughley]]. O show seria posteriormente filmado por Spike Lee para o filme The Original Kings of Comedy.

Em 2001, a Fox deu a Mac sua própria sitcom chamada de The Bernie Mac Show. O show, baseado em sua própria vida, em que ele se vê de repente como guardião das três filhas da irmã, foi um grande sucesso em parte porque ele permite a Mac se manter fiel a suas raízes de comediante de palco, quebrando a quarta parede para comunicar seus pensamentos à platéia. No show de Mac também são estrelas as três meninas que fazem as filhas da irmã. São elas: Vanessa, Jordan e Bryana. Bernie faz uma versão ficcional de si mesmo no show, junto com uma jovem bela esposa chamada Wanda. Muito da graça do show acontece com a habitual frustaçao de Mac com seu sobrinho Jordan (Jeremy Suarez) e sua sobrinha Vanessa (Camille Winbush).

Em 2004 Mac teve seu primeiro papel principal com um jogador de baseball aposentado no filme Mr. 3000

Em fevereiro de 2005 Mac anuncio que tinha sarcoidose, uma doença auto-imune que causa inflamação dos tecidos macios do corpo, freqüentemente no pulmão. No anúncio, ele disse que tem sofrido da doença desde 1983.

Ele é o número 72 na List of Comedy Central's 100 Greates Stand-Ups of All Time.