Sua vida como orador e político foi dedicada à defesa de Atenas que se via ameaçada por Filipe II da Macedônia. Contra o líder macedônio Demóstenes escreveu inúmeros discursos que ficaram conhecidos como Filípicas. O objetivo era conclamar os cidadãos atenienses e arregimentar forças contra a Macedônia antes que fosse tarde demais. Em 338 a.C., Demóstenes participou da batalha de Queronéia — na qual Atenas foi derrotada pela Macedônia e marcou o início do domínio de Filipe e depois de Alexandre, o Grande, sobre a Grécia.

Após 335 a.C., Demóstenes vê decair tanto sua reputação quanto influência. Chegou mesmo a ser condenado por ter se deixado comprar por um ministro de Alexandre e facilitar sua fuga de Atenas. Foi preso mas conseguiu fugir, exilando-se de Atenas por longo período.

Após a morte de Alexandre, em 323 a.C., Demóstenes é chamado de volta e retoma suas atividades. Alia-se, então, à revolta contra Antípater. Tendo falhado tal revolta, Antípater exige a entrega dos chefes revoltosos. Demóstenes foge para o templo de Poseidon na ilha grega de Calauria. Quando percebe que está cercado pelos soldados de Antípater, Demóstenes suicida-se com veneno.