A ilha tem sido habitada desde a idade do bronze. A primeira menção a ela é feita em registros hititas como Lazpa. Outros nomes antigos são Lassia, Imerti, Aegira, Issa, Mythonis e Les-Ba.

Lesbos foi o centro de uma civilização no 6º século a.C, tendo sido o lar dos poetas Safo e Alceu. Em 428 a.C., Lesbos juntou-se à Liga de Delos numa revolta mal-sucedida contra Atenas. Aristóteles e Epicuro também moraram aqui.

Na mitologia grega, Lesbos também era o nome do deus padroeiro da ilha. Lesbos era filho de Lafita e casou-se com Metima.

A palavra lésbica vem do nome desta ilha. Origina-se dos poemas de Safo de Lesbos, onde o amor entre mulheres foi descrito. Devido a isto, Lesbos é frequentemente destino turístico de cruzeiros e outros passeios para lésbicas. Entretanto, as autoridades lesbovitas não aprovam inteiramente isto, e alguns navios de cruzeiro já tiveram permissão negada para atracar na ilha.