Lísias era filho de um comerciante de armas de Siracusa chamado Céfalo e aos quinze anos partiu para Túrio, na Sicília, com o objetivo de estudar retórica.

Em 412 a.C., após a fracassada expedição ateniense contra Siracusa, Lísias volta a Atenas. Em seu regresso, encontra a cidade governanda pelos Trinta Tiranos. Tanto ele quanto sua família eram considerados estrangeiros e tiveram a fortuna confiscada pelo regime. Polemarco, seu irmão, foi preso e executado em 404 a.C.. Em vista disso, Lísias se refigiou em Mégara e somente volta para Atenas com a queda dos Trinta Tiranos.

Alguns vêem em Lísias um dos grandes oradores gregos ao lado de Demóstenes e Ésquines. Lísias, como contemporâneo de Sócrates, aparece em dois diálogos de Platão: na Politéia (República) e no Fedro.

Seus discursos contra o político Eratóstenes, que acreditava ser o princípal culpado pela morte de seu irmão, o tornaram célebre.